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딥마인드(DeepMind)가 발전시킨 단백질에 대한 지식을 사용하여 칭화대학교 과학자들은 코로나19의 면역 회피에 저항하는 돌연변이 단일클론 항체를 고안했습니다.

2020년 말, 구글 인공지능 유닛인 딥마인드(DeepMind)가 개발한 딥 러닝 신경망의 두 번째 버전인 알파폴드 2(AlphaFold 2)가 등장하면서 구조 생물학의 세계는 충격에 빠졌습니다. 알파폴드는 단백질의 기능을 지배하는 핵심 사실인 단백질이 접히는 방식에 대한 수십 년 된 문제를 해결했습니다.

최근 연구에 따르면 알파폴드가 개척한 접근 방식은 더 넓은 생물학 커뮤니티로 확산되고 있습니다. 이번 달 PNAS 저널에 실린 논문 "딥 러닝은 SARS-CoV-2 변종에 대한 인간 항체의 광범위한 중화(deep learning guided optimization of human antibody with broad neutralization)"에서 과학자들은 코로나19에 대한 알려진 항체를 변형하여 여러 질병 변이에 대한 효능을 높이는 방법을 설명합니다. 

"우리는 델타를 포함한 SARS-CoV-2 변종에 대해 10배에서 600배까지 항체 폭을 확장하고 효능을 개선할 수 있다"고 과학자들은 썼다. 그들은 심지어 이 접근법이 오미크론 변종에 대해 효과가 있을 수 있다는 희망적인 징후를 발견했다. 

베이징 칭화대학교(Tsinghua University)의 시시 샨(Sisi Shan)과 동료들이 수행한 이 연구; 일리노이 대학교 어바나-샴페인; 그리고 Massachusetts Institute of Technology는 두 가지 매우 중요한 이유로 딥 러닝을 사용합니다.

그 중 하나는 항체를 변형하기 위한 잠재적인 해결책 집합인 검색 공간(search space)을 확장하는 것입니다. 무작위 돌연변이 유발과 같은 기존 접근 방식은 가치가 있지만 "시간이 많이 걸리고 노동 집약적"입니다.따라서 딥 러닝을 사용하는 것은 작업을 자동화하여 속도를 높이는 방법입니다. 

둘째, 무작위 돌연변이 유발과 같은 접근법은 이점을 제공하는 동시에 항체의 좋은 부분을 제거할 수 있습니다. 결과는 차선책일 수 있습니다. 저자들은 딥 러닝 접근 방식을 사용하여 효능을 확장하는 동시에 성취한 것을 보존할 수 있기를 희망합니다. 그들은 단순히 개선하는 것이 아니라 최적화하려고 합니다.

결합 친화도를 예측하는 데 중요한 잔기 쌍을 찾기 위한 그래프 임베딩 어텐션 절차. 

그들의 접근 방식은 AlphaFold 2의 필수 기술인  그래프 네트워크와 "어텐션(attention)"이라고 하는 변수 처리를 사용합니다.

그래프 네트워크는 소셜 네트워크의 사람들과 같이 관련성 측면에서 일부 사물의 집합을 평가할 수 있는 경우입니다. 알파폴드 2는 단백질에 대한 정보를 사용하여 서로 다른 아미노산이 서로 얼마나 가까운지에 대한 그래프를 구성했습니다. 그런 다음 각 아미노산이 다른 아미노산과 얼마나 관련이 있는지 계산하기 위해 어텐션 메커니즘에 의해 이러한 그래프를 조작했습니다.

Shan과 동료들은 동일한 접근 방식을 취하여 바이러스의 아미노산, 항원 및 항체의 아미노산에 적용합니다. 그들은 소위 야생형과 돌연변이된 형태를 비교하여 항원에 대한 항체의 결합이 야생형과 돌연변이된 버전 사이에서 변화함에 따라 항원에 대한 항체의 결합이 어떻게 변하는지 확인합니다. 

이를 위해 딥 뉴럴 네트워크(deep neural network)를 훈련시키기 위해, 그들은 머신 러닝에서 목적 함수(objective function)로 알려진 목표, 즉 뉴럴 네트워크가 복제하려고 시도하는 목표를 설정합니다. 이 경우의 목적 함수는 자유 에너지 변화, 즉 그리스 문자 델타-델타와 G 또는 ΔΔG로 상징되는 야생형에서 돌연변이형으로의 단백질 에너지 변화입니다. 목표 자유 에너지가 주어지면 신경망은 어떤 아미노산 쌍 변화가 목표 자유 에너지 변화에 가장 가까울지 안정적으로 예측할 수 있는 지점까지 개발됩니다. 

Shan과 동료들은 그들의 접근 방식을 다음과 같이 설명합니다.

돌연변이의 영향을 추정하기 위해 먼저 돌연변이 부위 주변의 곁사슬을 재패킹하여 돌연변이 단백질 복합체의 구조를 예측하고 네트워크를 사용하여 야생형(WT) 복합체와 돌연변이 복합체를 모두 인코딩하여 WT 및 돌연변이 임베딩을 모두 얻습니다. 그런 다음, 추가 신경망 계층은 두 임베딩을 비교하여 ΔΔG로 측정된 돌연변이의 효과를 예측합니다.

샨과 그의 팀은 알파폴드 2를 언급하며 알파폴드 2의 접근 방식을 사용하지만, 딥마인드의 코드를 사용하지는 않았습니다. ΔΔG Predictor라고 하는 이 새로운 작업은 완전히 처음부터 작성되었다고 MIT의 공동 저자인 Bonnie Berger가 ZDNet에 이메일 교환에서 말했습니다. 

ΔΔG Predictor와 AlphaFold 2는 모두 오픈 소스이므로 직접 검토하고 코드가 어떻게 비교되는지 확인할 수 있습니다. ΔΔG Predictor 코드는 GitHub 페이지에서, AlphaFold 2는 해당 페이지에서 확인할 수 있습니다.

중요한 항체와 항원 돌연변이를 모두 예측하도록 신경망을 훈련시킨 후, 저자는 COVID-19의 알파, 베타 및 감마 버전의 경우 항체가 실제로 성공한 위치에 대한 증거를 거꾸로 작업합니다. 그들은 이 데이터를 사용하여 어떤 돌연변이 항체가 효능을 확장할지 예측합니다. 

저자가 말했듯이,

우리의 방법은 델타 RBD에 대한 항체 결합을 개선할 뿐만 아니라 다른 우려 변수(VOC)의 RBD에 대한 결합을 유지해야 하는 방식으로 훈련된 기하학적 중립 네트워크에 의해 순위가 매겨진 항체 CDR의 인실리코 돌연변이 라이브러리를 생성했습니다.

CDR(complementarity-determining region)은 항원에 결합하는 부분 또는 항체입니다. 수용체 결합 도메인인 RBD는 바이러스의 주요 표적입니다.

연구진은 이중, 삼중, 심지어 4중 돌연변이 항체를 도출합니다. 실험실에서 합성된 바이러스에 대해 테스트한 결과, 그들은 돌연변이가 복합화됨에 따라 항원 농도를 줄이는 데 점점 더 큰 힘을 발휘한다는 것을 발견했습니다. 그들은 돌연변이된 항체와 바이러스 사이에 무언가가 더 잘 "결합"되어 있다고 결론지었습니다. "3개 또는 4개의 돌연변이가 있는 HX001-020, HX001-024, HX001-033 및 HX001-034 항체는 돌연변이가 2개뿐인 HX001-013보다 더 강했다"고 그들은 썼다. "결합 친화도의 증가는 SARS-CoV-2 WT 및 변이체에 대한 이러한 항체의 중화 활성을 증가시키는 데 기여할 수 있습니다."

도발적인 발견 중 하나는 돌연변이된 항체가 바이러스의 문제가 되는 돌연변이를 피하는 것만으로도 더 효과적일 수 있다는 것입니다. 구조 분석에서 그들은 원래 항체의 한 부분이 항원의 특정 부분에 부딪히고 두 부분이 서로를 밀어낸다는 것을 발견했습니다. 

"[항체 입자] R103과 [항원 입자] R346은 모두 매우 긴 측쇄를 가지고 있고 양전하를 띠기 때문에 둘 사이의 근접성은 항체와 항원 사이의 결합 친화력을 크게 감소시킬 수 있는 강한 반발을 유발할 수 있습니다."

과학자들은 정상적인 항체 입자를 대체하고 "우리는 더 이상 Delta RBD(수용체 결합 도메인)에서 R346과의 직접적인 상호 작용을 관찰하지 않습니다. 이 요인은 델타 변이에 대한 중화가 크게 개선된 것을 설명할 수 있습니다."

이 연구는 저자가 연구하는 항체가 작년에 Shan과 동료들이 소개한 항체라는 사실에 의해 더욱 흥미로워졌습니다. "P36-5D2"라고 불리는 이 항체는 COVID-19에 감염된 회복 중인 환자의 혈청에서 분리하여 얻었습니다. 샨 박사와 연구팀은 동물 모델 연구를 통해 이 항체가 "광범위하고, 강력하며, 보호적인 항체"라고 밝혔다.

따라서 이번 연구는 AI의 이정표가 될 수 있는 것, 즉 전통적인 생물학적 제품을 새로운 컴퓨터 기반 방법으로 정제함으로써 감염병 치료에서 기존의 습식 실험실 방법을 확장하는 것입니다.